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HER2阳性的DS-8201耐药PDX模型
作者：
创模生物
发布时间：
2023-09-14
DS-8201（通用名称：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是一种由日本制药公司大塚山内（Daiichi Sankyo）开发的HER2靶点ADC药物。这一药物已经在不同适应症下显示出卓越的疗效。
多项临床试验结果显示，在先前接受过其他HER2靶向治疗的乳腺癌患者中，DS-8201的整体应答率（ORR）通常达到60%1至70%或更高，在其他癌症类型中，DS-8201也显示出不凡的临床药效，如非小细胞肺癌ORR 61.9%2，转移型结直肠癌ORR45.3%3。因此，能够在DS-8201耐药患者中产生良好药效是HER2 ADC疗法开发的下一个目标。
然而肿瘤细胞株中仅有HER2阴性细胞对DS8201耐药，HER2 阳性肿瘤细胞株基本对DS-8201敏感，这对ADC药物开发产生了较大限制。
三阴乳腺癌模型：MDA-MB-468，对DS-8201完全耐药
HER2阳性乳腺癌细胞株：KPL-4，对DS-8201敏感
创模生物基于可以快速进行高通量体外药效筛选的PDX模型库，在20株PDX模型中快速筛选出3株HER2阳性的DS-8201耐药模型。目前已经找到的3个模型包含一个HER2野生型肝癌以及两个带有HER2 P1170A突变的非小细胞肺癌模型。
DS-8201耐药PDX模型体外药效结果
对DS-8201敏感的PDX肺癌模型
相关模型信息
关于HER2 P1170A突变
P1170A rs1058808 (c.3418 C→G) 是位于ERBB2基因的外显子31上的错义变异，导致了一个C-末端细胞内调控结构域中的脯氨酸变异成丙氨酸。
研究显示，该突变与曲妥珠单抗心肌病有关4。此外这个单核苷酸多态性（SNP）在突变的基因型（GG）或杂合基因型（CG）（OR 2.21，P=0.046）的情况下显示出对胃癌的风险增加。类似地，这个SNP之前曾与TP53阳性肿瘤的美国患者中直肠癌的风险增加相关（OR 1.7，P=0.03）5。
正如所知，HER2受体缺乏配体结合结构域，因此需要与其他受体如EGFR、HER3或HER4形成异二聚体来执行其在信号通路中的功能，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）。使用PolyPhen-2软件（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/）进行的计算机分析显示得分为0.953，表明P1170A是一个有害变异，可能会影响HER-2蛋白的结构和功能6。
另一方面，P1170A C>G与非吸烟者和非饮酒者患肺癌的风险有关。这些结果表明，P1170A C>G多态性可能影响HER-2基因的活化，影响肺癌中特异性效应蛋白的结合活性7。
创模PDX模型库现已拥有数百既可以在体外用与IC50实验、免疫细胞共培养杀伤实验进行高通量药效筛选实验进行低成本高通量药效筛选，也可以在体内进行稳定的皮下、原位药效或基于免疫系统人源化小鼠建立肿瘤-免疫系统双人源化模型。
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参考文献：
1 POSTER SPOTLIGHT SESSION ABSTRACTS| FEBRUARY 15 2021
Abstract PD3-07: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) with nivolumab in patients with HER2-expressing, advanced breast cancer: A 2-part, phase 1b, multicenter, open-label study
2 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results of DESTINY-Lung01.
3 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01). Meeting Abstract | 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
4 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01). BMC Cancer volume 15, Article number: 267 (2015)
5 netic variability in EGFR, Src and HER2 and risk of colorectal adenoma and cancer. Int J Mol Epidemiol enet 2011; 2: 300–315.
6 The ERBB2 gene polymorphisms rs2643194, s2934971, and rs1058808 are associated with increased risk of gastric cancer Brazilian Journal of Medical and Biological Research (2019) 52(5): e8379,
7 The genetic polymorphisms of HER-2 and the risk of lung cancer in a Korean population BMC Cancer.2008; 8: 359.
关于创模生物
创模生物科技（北京）有限公司位于昌平生命谷产业基地，并在上海设有分公司。公司聚焦肿瘤及肿瘤免疫疗法的药效学CRO研究，并同时可以为新药研发企业提供PK、PK/PD、非GLP毒理等多种临床前研究的CRO评价服务。公司除了常规的同源模型、CDX模型以外，拥有iHuPBMC-T、 iHuPBMC-NK\ 二代PDX模型平台、双人源化模型平台以及仿临床队列等独特的模型平台。创模生物致力于为肿瘤及肿瘤免疫疗法的创新者提供最具临床参考价值的临床前研究支持，助力产业的高速发展。
